5月3日，记者从兰州大学了解到，该校公共卫生学院教授石磊团队在《细胞死亡与分化》发表研究成果，揭示了lncrna hif1a-as2与myc形成双向调控环路，促进kras g12d诱导的非小细胞肺癌发生发展和转移。为研究lncrna在肿瘤中的作用机制提供新的思路，为非小细胞肺癌的诊断和治疗提供新的靶点，具有重要的理论意义和医学价值。
“肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。”石磊介绍，基因突变又是非小细胞肺癌发生发展和转移的重要因素。kras突变是非小细胞肺癌中最主要的基因突变之一，近年来针对kras g12c抑制剂的开发取得了突破性进展，但是针对kras其他突变如kras g12d等仍缺乏有效的靶点药物。
“通过rna-seq，作者发现kras调控的80条lncrna中，hif1a-as2上调幅度最大。通过tcga（the cancer genome atlas）数据分析，发现hif1a-as2在肺癌组织表达明显高于正常组织，并且与细胞增殖和肿瘤发生息息相关。”石磊说，近来，有文献报道hif1a-as2可以促进在非小细胞肺癌耐药性和肿瘤发生发展。但是在已发表论文中，hif1a-as2主要作为microrna海绵分子参与肿瘤发生发展，在其他层面的分子机制仍不清楚，尤其在非小细胞肺癌中的生物学功能和分子调控机理也有待阐释。
通过rna反义纯化质谱和交联rna免疫沉淀实验，课题组初步筛选出hif1a-as2结合蛋白质dhx9。dhx9，又名rha（rna helicase a），主要参与dna复制、转录调控、rna运输和microrna生物合成等多项生物学功能。通过rna-seq、荧光定量pcr等方法，课题组发现hif1a-as2不调控邻近基因（顺式调控），主要调控远端基因，揭示了其反式调控基因表达的功能。通过基因通路和基因本体功能分析，课题组发现hif1a-as2参与转录调控，与myc通路密切相关。课题组进一步发现，hif1a-as2通过招募dhx9到myc启动子，从而激活myc转录调控，影响下游基因表达，促进细胞增殖和转移。此外，myc可以结合在hif1a-as2区域，从而转录后激活hif1a-as2的表达水平。综上，hif1a-as2和myc形成双向反馈环路，促进肿瘤发生发展。
最后通过pdx动物模型，课题组发现hif1a-as2反义寡核苷酸联合myc小分子抑制剂可以有效抑制肿瘤增长；通过kraslslg12d诱导小鼠模型，发现hif1a-as2 反义寡核苷酸可以增强机体对顺铂的敏感性，抑制肿瘤转移。
5月3日，记者从兰州大学了解到，该校公共卫生学院教授石磊团队在《细胞死亡与分化》发表研究成果，揭示了lncrna hif1a-as2与myc形成双向调控环路，促进kras g12d诱导的非小细胞肺癌发生发展和转移。为研究lncrna在肿瘤中的作用机制提供新的思路，为非小细胞肺癌的诊断和治疗提供新的靶点，具有重要的理论意义和医学价值。
“肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。”石磊介绍，基因突变又是非小细胞肺癌发生发展和转移的重要因素。kras突变是非小细胞肺癌中最主要的基因突变之一，近年来针对kras g12c抑制剂的开发取得了突破性进展，但是针对kras其他突变如kras g12d等仍缺乏有效的靶点药物。
“通过rna-seq，作者发现kras调控的80条lncrna中，hif1a-as2上调幅度最大。通过tcga（the cancer genome atlas）数据分析，发现hif1a-as2在肺癌组织表达明显高于正常组织，并且与细胞增殖和肿瘤发生息息相关。”石磊说，近来，有文献报道hif1a-as2可以促进在非小细胞肺癌耐药性和肿瘤发生发展。但是在已发表论文中，hif1a-as2主要作为microrna海绵分子参与肿瘤发生发展，在其他层面的分子机制仍不清楚，尤其在非小细胞肺癌中的生物学功能和分子调控机理也有待阐释。
通过rna反义纯化质谱和交联rna免疫沉淀实验，课题组初步筛选出hif1a-as2结合蛋白质dhx9。dhx9，又名rha（rna helicase a），主要参与dna复制、转录调控、rna运输和microrna生物合成等多项生物学功能。通过rna-seq、荧光定量pcr等方法，课题组发现hif1a-as2不调控邻近基因（顺式调控），主要调控远端基因，揭示了其反式调控基因表达的功能。通过基因通路和基因本体功能分析，课题组发现hif1a-as2参与转录调控，与myc通路密切相关。课题组进一步发现，hif1a-as2通过招募dhx9到myc启动子，从而激活myc转录调控，影响下游基因表达，促进细胞增殖和转移。此外，myc可以结合在hif1a-as2区域，从而转录后激活hif1a-as2的表达水平。综上，hif1a-as2和myc形成双向反馈环路，促进肿瘤发生发展。
最后通过pdx动物模型，课题组发现hif1a-as2反义寡核苷酸联合myc小分子抑制剂可以有效抑制肿瘤增长；通过kraslslg12d诱导小鼠模型，发现hif1a-as2 反义寡核苷酸可以增强机体对顺铂的敏感性，抑制肿瘤转移。